Perjalanan penyakit malaria terdiri atas serangan demam yang disertai oleh gejala lain dan diselingi oleh periode bebas penyakit. Ciri khas demam malaria adalah periodisitasnya.
Masa tunas intrinsik pada malaria adalah waktu antara sporozoit masuk dalam badan hospes sampai timbulnya gejala demam, biasanya berlangsung antara 8-37 hari, tergantung pada spesies parasit (terpendek untuk p. falciparum dan terpanjang untuk p.malariae), pada beratnya infeksi dan pada pengobatan sebelumnya atau pada derajat resistensi hospes.
Masa Pre-paten, berlangsung sejak saat infeksi sampai ditemukan parasit malaria dalam darah untuk pertama kali, karena jumlah parasit telah melewati ambang mikroskopik (microscopic treshold).
Masa tunas ekstrinsik parasit malaria yang ditularkan melalui nyamuk kepada manusia adalah 12 hari untuk plasmodium falciparum, 13-17 hari untuk plasmodium ovale dan vivax, dan 28-30 hari untuk plasmodium malariae (malaria kuartana).
Demam. Pada infeksi malaria, demam secara periodik berhubungan dengan waktu pecahnya sejumlah skizon matang dan keluarnhya merozoit yang masuk dalam aliran darah (sporulasi). Pada malaria vivaks dan ovale (tersiana) skizon setiap brood (kelompok) menjadi matang setiap 48 jam sehingga periode demamnya bersifat tersian, pada malaria kuartana yang disebabkan oleh plasmodium malariae, hal ini terjadi dalam 72 jam sehingga demamnya bersifat kuartan. Masa tunas intrinsik berakhir dengan timbulnya serangan pertama (first attack). Tiap serangan terdiri atas beberapa serangan demam yang timbulnya secara periodik, bersamaan dengan sporulasi (sinkron). Timbulnya demam juga bergantung pada jumlah parasit (cryogenic level, fever treshold). Berat infeksi pada seseorang ditentukan dengan hitung parasit (parasite count) pada sediaan darah. Demam biasanya bersifat intermitten (febris intermitten), dapat juga remitten (febris remitens) atau terus menerus (febris continua).
Serangan demam malaria biasanya dumulai dengan gejala prodromal yaitu lesu, sakit kepala, tidak nafsu makan, kadang-kadang disertai dengan mual dan muntah.
Serangan demam yang khas terdiri atas beberapa stadium :
a. Stadium menggigil dimulai dengan perasaan dingin sekali, sehingga menggigil. Penderita menutupi badannya dengan baju tebal dan dengan selimut. Nadinay cepat, tetapi lemah, bibir dan jari-jari tangannya menjadi biru, kulitnya kering dan pucat. Kadang-kadang disertai dengan muntah. Pada anak sering disertai kejang-kejang. Stadium ini berlangsung antara 15 menit sampai 1 jam.
b. Stadium puncak demam dimulai pada saat perasaan dingin sekali perlahan berganti menjadi panas sekali. Muka menjadi merahm kulit kering dan terasa panas seperti terbakar, skit kepala makin hebat, biasanya ada mual dan muntah, nadi penuh dan berdenyut makin keras. Perasaan haus sekali pada saat suhu naik sampai 41°C (106°F) atau lebih. Stadium ini berlangsung selama 2-6 jam.
c. Stadium berkeringat dimulai dengan penderita berkeringat banyak sehingga tempat tidurnya basah. Suhu turun dengan cepat, kadang-kadang sampai di bawah ambang normal. Penderita biasanya dapat tidur nyenyak dan waktu bangun, merasa lemah tetapi sehat. Stadium ini berlangsung 2 sampai 4 jam.
Serangan demam yang khas ini sering dimulai pada siang hari dan berlangsung 8-12 jam. Setelah itu terjadi stadium apireksia. Lamanya serangan demam ini untuk setiap spesies malaria tidak sama.
Gejala infeksi yang ditimbulkan kembali setelah serangan pertama disebtu relaps. Relaps dapat bersifat :
a. Rekrudesensi (atau relaps jangka pendek), yang timbul karena parasit dalam darah (daur eritrosit) menjadi banyak. Demam timbul lagi dalam waktu 8 minggu setelah serangan pertama hilang.
b. Rekurens (atau relaps jangka panjang) yang timbul karena parasit daur eksoeitrosit (yang dormant, hipnozoit) dari hati masuk dalam darah dan menjadi banyak, sehingga demam timbul lagi dalam waktu 24 minggu atau lebih setelah seranagn pertama hilang.
Bila serangan malaria tidak menunjukkan gejala di antara serangan pertama dan relaps, maka keadaan ini disebut periode laten klinis, walaupun mungkin ada parasitemia dan gejala lain seperti splenomegali. Periode laten parasit terjadi bila parasit tidak dapat ditemukan dalam darah tepi, tetapi stadium eksoeritrosit masih bertahan dalam jaringan hati.
Serangan demam makin lama akan berkurang beratnya karena tubuh telah menyesuaikan diri dengan adanya parasit dalam badan dan karena respon imun hospes.
Splenomegali. Pembesaran limpa merupakan gejala khas terutama pada malaria yang menahun. Perubahan limpa biasanya disebabkan oleh kongesti, tetapi kemudian limpa berubah warna menjadi hitam, karena pigmen yang ditimbun dalam eritsosit yang mengandung kapiler dan sinusoid. Eritsoit yang tampaknya normal dan yang mengandung parasit dan butir-butir hemozoin tampak dalam histiosit di pulpa dan sel epitel sinusoid. Pigmen tampak bebas atau dalam sel fagosit raksasa. Hiperplasia, sinu smelebar dan kadang-kadang trombus dalam kapiler dan fokus nekrosis tampak dalam pulpa limpa. Pada malaria menahun jaringan ikat bertambah tebal, sehingga limpa menjadi keras.
Anemia. Pada malaria dapat terjadi anemia. Derajat anemia tergantung pada spesies parasit yang menyebabkannya. Anemia terutama tampak jelas pada malaria falsiparum dengan penghancuran eritrosit yang cepat dan hebat dan pada malaria menahun. Jenis anemia pada malaria adalah hemolitik, normokrom dan normositik. Pada serangan akut kadar hemoglobin turun secara mendadak.
Anemia disebabkan beberapa faktor :
a. Penghancuran eritrosit yang mengandung parasit dan yang tidak mengandung parasit terjadi di dalam limpa, dalam hal ini faktor auto imun memegang peran.
b. Reduced survival time, maksudnya eritrosit normal yang tidak mengandung parasit tidak dapat hidup lama.
c. Diseritropoesis yakni gangguan dalam pembentukan eritrosit karena depresi eritropoesis dalam sumsum tulang, retikulosit tidak dapat dilepaskan dalam peredaran darah perifer.